Антидепрессанты, например, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина, часто используются в качестве фармакотерапии первой линии, однако значительная часть пациентов не достигает полного ответа на лечение. Частота ремиссии при монотерапии антидепрессантами у взрослых пациентов с депрессией составляет только 50%.

В связи с этим в клинической практике широко применяются препараты для аугментации терапии, включая карипразин, частичный агонист дофаминовых D2- и D3-рецепторов, а также 5-HT1A-рецепторов, и антагонист 5-HT2A-рецепторов. Препарат был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в качестве адъювантной антидепрессивной терапии у взрослых с депрессией. В России также препарат зарегистрирован для лечения взрослых пациентов с депрессией.

В то же время траектория ответа на адъювантную антидепрессивную терапию, а также межиндивидуальные различия в выраженности и динамике клинического эффекта остаются недостаточно изученными. Для клиницистов принципиально важно прогнозировать и понимать, у каких пациентов ответ будет более быстрым или, напротив, замедленным и менее выраженным. Так, при ожидаемом замедленном или недостаточном улучшении возможно своевременное усиление терапии, добавление дополнительного препарата или переход на альтернативные терапевтические стратегии.

Тревожная симптоматика широко распространена среди пациентов с депрессией и ассоциируется с неблагоприятными клиническими исходами. Это обусловило возрастающий интерес к вопросу о том, способны ли препараты для аугментации терапии уменьшать не только депрессивные, но и тревожные симптомы. Среди антипсихотиков второго поколения ряд препаратов, включая кветиапин пролонгированного высвобождения, брекспипразол и арипипразол, демонстрируют анксиолитические эффекты у пациентов с тревожной депрессией. Новые данные указывают на то, что карипразин может обладать сходными свойствами: показано улучшение показателей по подшкалам тревоги/соматизации шкал депрессии и тревоги Гамильтона (HAM-D и HAM-A). Аналогичные результаты получены для биполярной депрессии, где карипразин в дозе 1,5 мг/сут приводил к более выраженному снижению баллов по шкале HAM-A по сравнению с плацебо. В совокупности эти данные свидетельствуют о наличии у карипразина как анксиолитических, так и антидепрессивных эффектов. Однако динамика уменьшения тревожной симптоматики, устойчивость этих эффектов во времени и влияние дозы на величину терапевтического эффекта остаются неясными.

Недавняя работа, проведенная J. Strawn et al., была направлена на оценку ответа на аугментацию антидепрессивной терапии карипразином у взрослых пациентов с депрессией. Основной целью исследования являлось моделирование траекторий изменения депрессивной симптоматики и раннего клинического улучшения при добавлении карипразина по сравнению с плацебо и анализ тревожной симптоматики.

Была оценена эффективность карипразина в качестве адъювантной терапии у взрослых пациентов с депрессией, не продемонстрировавших адекватного ответа на монотерапию антидепрессантами. Полученные данные указывают, что раннее улучшение уже ко 2-й неделе не только часто встречалось, но и предсказывало более выраженное снижение симптомов в последующие шесть недель терапии.

Данный результат воспроизводит выводы ряда исследований, изучавших аугментацию антидепрессивной терапии. Ранний ответ на лечение арипипразолом или кветиапином пролонгированного высвобождения ко 2-й неделе также предсказывал последующее улучшение. Информация о траектории ответа имеет практическое значение, поскольку как пациентам, так и клиницистам важны ранние признаки эффективности лечения.

Полученные данные позволяют сделать выводы относительно выбора дозы и схемы титрации. Повышение дозы до 3 мг/сут обеспечивало дополнительное преимущество в отношении депрессивной симптоматики по сравнению с дозой 1,5 мг/сут. К 6-й неделе пациенты, получавшие 3 мг/сут, демонстрировали улучшение показателей по шкале Монтгомери–Асберг для оценки депрессии (MADRS) на 17,5% выше, чем в группе плацебо, тогда как при дозе 1,5 мг/сут улучшение превышало плацебо только на 10,1%. Это дозозависимое преимущество было характерно только для депрессивных, но не для тревожных симптомов, что также является важным наблюдением.

С точки зрения механизмов, расхождение дозозависимых паттернов (выраженное для депрессии, но отсутствующее для тревожной симптоматики) позволяет предположить участие различных рецепторных механизмов в формировании терапевтических эффектов. В частности, доза 1,5 мг/сут была ассоциирована с умеренным снижением тревожных симптомов по сравнению с плацебо, тогда как повышение дозы до 3 мг/сут не приводило к дополнительному анксиолитическому эффекту. Возможно, анксиолитическое действие достигает плато после достижения определенного порога вовлечения рецепторов. Антагонизм к 5-HT2A-рецепторам и активация постсинаптических 5-HT1A-рецепторов могут быть полностью реализованы при более низких дозах.

Это согласуется с данными о том, что уменьшение тревоги может происходить при более низком уровне занятости дофаминовых рецепторов. Исследования занятости рецепторов у приматов и у человека подтверждают данную гипотезу. Так, у обезьян карипразин дозозависимо занимает D2/D3-рецепторы, при этом наивысшие дозы обеспечивают занятость более 90%, тогда как занятость 5-HT1A-рецепторов в ядрах шва достигает плато примерно на уровне 30% даже при достижении максимальных доз препарата.

У здоровых добровольцев низкие разовые дозы (0,5 мг) обеспечивают занятость лишь около 12% D3/D2-рецепторов, тогда как прием 1 мг/сут в течение 14 дней приводит к занятости более 70%, а при 3 мг/сут она приближается к 90% и выше. Эти данные указывают на преимущественное связывание карипразина с D2/D3-рецепторами и на существенное увеличение вовлечения рецепторов в диапазоне доз от 1,5 до 3 мг/сут, особенно в отношении D3-рецепторов, тогда как вовлечение 5-HT1A-рецепторов в этом диапазоне остается относительно умеренным.

С клинической точки зрения можно предположить, что данный профиль объясняет, почему улучшение депрессивной симптоматики может быть связано с более высокой степенью занятости D3/D2-рецепторов, которая нарастает по мере титрации карипразина. В противоположность этому уменьшение тревожной симптоматики, вероятно, опосредовано ранней частичной агонистической активностью в отношении D3-рецепторов и механизмами, связанными с 5-HT1A-рецепторами, которые достигают плато при более низких дозах.

Кроме того, более высокая исходная выраженность депрессии предсказывала более значительное улучшение, тогда как более высокая исходная выраженность тревоги ассоциировалась с меньшим улучшением депрессивной симптоматики. Это согласуется с представлением о частично перекрывающихся, но конкурирующих нейробиологических путях терапевтического ответа при депрессии с коморбидной тревогой.

В контексте антидепрессивной терапии было показано, что пациенты, получавшие селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, демонстрировали значительно более выраженное улучшение по сравнению с пациентами, лечившимися антидепрессантами других групп. В использованных моделях применение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина ассоциировалось примерно с 10% большим снижением выраженности депрессивных симптомов и тенденцией к более выраженному уменьшению тревожной симптоматики. Данный синергизм может отражать перекрывающиеся серотонинергические механизмы, учитывая частичную агонистическую активность карипразина в отношении 5-HT1A-рецепторов и его антагонизм к 5-HT2A-рецепторам, которые, как предполагается, участвуют в регуляции настроения, тревоги и систем вознаграждения. Можно предположить, что карипразин может быть особенно подходящим препаратом для аугментации серотонинергических антидепрессантов.

Strawn, J. R., & Mills, J. A. (2026). Trajectories and predictors of depressive and anxiety symptom improvement with adjunctive cariprazine in antidepressant-treated adults with major depression: A Bayesian mega-analysis of two randomized trials//Journal of affective disorders, 394(Pt B), 120657. https://doi.org/10.1016/j.jad.2025.120657

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41224012/