Антипсихотические препараты, действие которых преимущественно реализуется за счет антагонизма к дофаминовым и серотониновым рецепторам, являются ключевым компонентом терапии тяжелых психических расстройств, таких как биполярное расстройство, шизофрения и шизоаффективное расстройство. Несмотря на наличие доступных методов лечения, до одной трети пациентов с шизофренией и биполярным расстройством демонстрируют терапевтическую резистентность, а до 60% пациентов с шизофренией недостаточный ответ на терапию клозапином.

В условиях неадекватного ответа на антипсихотическую терапию при шизофрении до 30% клиницистов прибегают к полифармакотерапии антипсихотиками. Кроме того, до 40% пациентов с биполярным расстройством получают три и более психотропных препарата. Распространенность полифармакотерапии антипсихотиками, которая, как сообщается, неуклонно возрастала с 1970 по 2023 год, варьирует в зависимости от региона и условий оказания помощи, однако в мировом масштабе составляет приблизительно 20%, при этом наиболее часто комбинируются антипсихотики первого и второго поколений.

Комбинированная терапия с применением нескольких антипсихотиков, обладающих высокой аффинностью к одним и тем же рецепторам, может не приносить значимой пользы, а напротив, повышать риск нежелательных явлений. Вместе с тем, в ситуациях, когда желаемый клинический эффект не достигается при применении одного антипсихотика, комбинация препаратов с комплементарными механизмами действия может быть рациональной и эффективной.

Антипсихотики первого и второго поколений, являющиеся полными антагонистами D2-рецепторов, демонстрируют клиническую эффективность при занятости 60–80% рецепторов, тогда как превышение этого порога часто ассоциируется с двигательными нежелательными явлениями.

Антипсихотики третьего поколения являются частичными агонистами и обладают внутренней агонистической активностью и, соответственно, требуют более высокой степени рецепторной занятости (80–100%) для достижения сопоставимого терапевтического эффекта.

Внутренняя активность определяется как степень активации рецептора при связывании препарата по сравнению с эндогенным лигандом (в данном случае дофамином для D2-рецептора). Антипсихотики третьего поколения нередко назначаются на более ранних этапах течения заболевания в связи с их более благоприятным профилем переносимости. Они имеют высокую аффинность к серотониновым рецепторам 2A-типа (5-HT2A) и обладают частичным агонизмом в отношении D2-, серотониновых 1A- (5-HT1A) и дофаминовых 3-рецепторов (D3), с низкой аффинностью к мускариновым, гистаминовым и серотониновым 2C-рецепторам (5-HT2C). Такой рецепторный профиль теоретически обусловливает более низкий риск седации и метаболических нарушений по сравнению с антипсихотиками второго поколения. Однако, несмотря на хорошую переносимость, данные о дополнительной клинической пользе их комбинации с полными антагонистами дофамина, за исключением клозапина, ограничены. Добавление антипсихотиков третьего поколения к полным антагонистам может снижать нежелательные эффекты, связанные с блокадой дофамина, такие как гиперпролактинемия. Вместе с тем данная группа препаратов способна вытеснять препараты с меньшей аффинностью к D2-рецепторам, что потенциально может приводить к усилению психотической симптоматики.

В работе, проведенной A. Salwan, рассматриваются три клинических случая, иллюстрирующие использование антипсихотиков третьего поколения в сочетании с другими антипсихотиками в клинических ситуациях. Все представленные случаи отражают сценарии, с которыми клиницисты могут столкнуться в реальной практике, и носят иллюстративно-образовательный характер.

35-летний пациент был доставлен в отделение неотложной помощи в связи с нарастанием дезорганизованного поведения и агрессии. В анамнезе шизоаффективное расстройство, диагностированное в 20 лет, с четырьмя госпитализациями, последняя из которых произошла 4 месяца назад на фоне плохого комплаенса к терапии. При выписке пациент получал арипипразол 400 мг внутримышечно каждые 4 недели, последняя инъекция была выполнена за 7 дней до поступления. Сопутствующей соматической патологии и употребления психоактивных веществ не выявлено. Психический статус характеризовался настороженностью, паралогичным мышлением и ускоренной речью.

В связи с недостаточным ответом на пролонгированную форму арипипразола пациент был госпитализирован. В стационаре была предпринята попытка перехода на галоперидол (до 20 мг/сут), однако клинического улучшения не отмечалось в течение недели, после чего терапия была заменена на оланзапин 10 мг/сут.

Недостаточный ответ на пролонгированные формы частичных агонистов D2-рецепторов может быть связан с высокой аффинностью к рецепторам и длительным периодом полувыведения (30–46 дней для пролонгированной формы арипипразола). Высокая занятость D2-рецепторов частичным агонистом может ограничивать эффективность полных антагонистов, несмотря на их выраженный антагонизм. Даже при полной рецепторной занятости внутренняя агонистическая активность арипипразола не обеспечивает степени функционального антагонизма, сопоставимой с таковой у полных антагонистов. Клинические наблюдения указывают как на риск ухудшения симптоматики при добавлении арипипразола к терапии D2-антагонистами, так и на отсутствие эффекта от последних после введения пролонгированного арипипразола, что, вероятно, обусловлено конкуренцией за рецептор с преимущественным связыванием препарата с более высокой аффинностью.

В подобных переходных периодах психотические и маниакальные симптомы могут быть более эффективно купированы препаратами с альтернативными рецепторными мишенями. Оланзапин, обладающий выраженным антагонизмом к H1- и 5-HT2A-рецепторам, может обеспечивать клинический эффект за счет седативного и антиманиакального действия без необходимости прямой конкуренции за D2-рецепторы. Попытки преодолеть высокую рецепторную занятость путем увеличения доз D2-антагонистов сопряжены с повышенным риском экстрапирамидных побочных эффектов без дополнительной клинической пользы. Оптимальной стратегией в случаях необходимости выраженного D2-антагонизма остается ожидание снижения рецепторной занятости частичным агонистом либо временный переход на ранее эффективные схемы.

В описанном случае через 7 дней терапии оланзапином с титрацией дозы до 15 мг/сут отмечено улучшение мышления, снижение агрессии, нормализация сна, а также восстановление социального функционирования. Препарат хорошо переносился, и пациент выразил желание прекратить терапию арипипразолом и перейти на пролонгированную форму оланзапина.

 22-летний мужчина с одной предшествующей госпитализацией по поводу психотического эпизода обратился в клинику для коррекции терапии. В качестве поддерживающей терапии получал рисперидон 5 мг на ночь. Последний раз психотические симптомы отмечались 12 месяцев назад, а в течение последних 4 месяцев пациент стабильно работает в автомастерской. Психический статус без актуальной психотической симптоматики, мышление последовательное, с хорошим комплаенсом к терапии, хотя эпизодически допускались пропуски доз. Пациент удовлетворен эффективностью лечения, однако обеспокоен развитием гинекомастии.

Индуцированная антипсихотиками гиперпролактинемия обусловлена блокадой D2-рецепторов лактотрофов гипофиза, тем самым эндогенный дофамин лишается своего тормозного влияния на секрецию пролактина. Рисперидон и его активный метаболит палиперидон особенно часто вызывают повышение пролактина, что, вероятно, связано с выраженным воздействием на D2-рецепторы гипофиза. Гиперпролактинемия ассоциирована с сексуальной дисфункцией, гинекомастией и снижением приверженности терапии. Среди возможных стратегий коррекции рассматриваются снижение дозы, смена антипсихотика, назначение дофаминовых агонистов или аугментация полных антагонистов частичными агонистами D2-рецепторов. У пациентов с психотическими симптомами снижение дозы или добавление дофаминовых агонистов требует осторожности, тогда как аугментация антипсихотиками часто представляет более безопасный вариант.

Считается, что антипсихотики третьего поколения снижают уровень пролактина за счет агонистического воздействия на D2-рецепторы лактотрофов и вытеснения полного антагониста, что позволяет восстановить дофаминергическое торможение секреции пролактина. Наиболее изучен арипипразол, однако сходный эффект ожидаем и для других препаратов данной группы. Добавление арипипразола обычно приводит к снижению пролактина в течение 4–8 недель, при этом рекомендуется использовать минимальную эффективную дозу из-за потенциальной конкуренции за D2-рецепторы. Брекспипразол и карипразин также демонстрируют низкий риск развития гиперпролактинемии и снижение уровня пролактина, хотя их применение для аугментации изучено недостаточно.

В данном случае было предложено добавить брекспипразол 1 мг на ночь к терапии рисперидоном с контролем уровня пролактина. Исходный пролактин составлял 55 нг/мл. Через 4 недели лечения пациент отмечал уменьшение гинекомастии, а уровень пролактина снизился до 15 нг/мл. Терапия переносилась хорошо и без ухудшения психопатологической симптоматики.

Аугментация брекспипразолом в этой ситуации представляется обоснованной с учетом хорошего ответа на рисперидон. По сравнению с арипипразолом, брекспипразол и карипразин, вероятно, сопряжены с меньшим риском рецидива психотической симптоматики за счет более низкой внутренней активности на уровне D2-рецепторов.

29-летний пациент был госпитализирован после суицидальной попытки. В анамнезе биполярное расстройство I типа, расстройство, связанное с употреблением каннабиноидов, и предиабет. На момент поступления пациент получал оланзапин 15 мг на ночь, сертралин 200 мг и метформин 500 мг два раза в день. Пациент сообщал о хорошей приверженности терапии, однако отмечал нарастание депрессивной симптоматики в течение последних 6 недель: ангедонию, чувство вины и никчемности, гиперсомнию. Психотические и маниакальные симптомы, впервые возникшие в 21 год, ранее были купированы антипсихотической терапией. До назначения оланзапина пациент получал палиперидон, зипрасидон, галоперидол и дивалпроекс, однако прекратил их из-за сексуальной дисфункции и тремора. Каннабиноиды употреблял 3–4 раза в день, субъективно отмечая кратковременное улучшение настроения. Пациент был готов рассмотреть препарат с иным механизмом действия.

При биполярной депрессии антидепрессанты часто оказываются недостаточно эффективными и могут провоцировать аффективные переключения, связанные с лечением. В качестве альтернатив рассматриваются литий или ламотриджин, причем литий особенно эффективен при высоком суицидальном риске. Другой стратегией является назначение антипсихотиков с доказанной эффективностью при биполярной депрессии. В настоящее время для терапии биполярной депрессии одобрены лишь пять препаратов: комбинация оланзапина с флуоксетином, кветиапин, луразидон, карипразин и луматеперон. Карипразин является единственным частичным агонистом дофаминовых рецепторов с убедительной доказательной базой эффективности при биполярной депрессии. Для арипипразола получены отрицательные результаты, а данные по брекспипразолу ограничены.

Карипразин отличается высокой аффинностью к D3-рецепторам, которые потенциально участвуют в регуляции настроения и систем вознаграждения, а также является частичным агонистом 5-HT1A-рецепторов. Предполагается, что его антидепрессивный эффект может быть связан не только с серотонинергическими, но и с дофаминергическими и, возможно, глутаматергическими механизмами. Карипразин изучался преимущественно в режиме монотерапии, и данных о преимуществах его сочетания с другими антипсихотиками при биполярной депрессии нет. Более обоснованной стратегией считается перевод с D2-антагониста на монотерапию карипразином с постепенной отменой исходного препарата. Такой переход требует осторожности у пациентов с риском возникновения психотической симптоматики, поскольку карипразин может не обеспечивать достаточный уровень D2-антагонизма у части больных. Рекомендуется поэтапное снижение дозы исходного антипсихотика с учетом его седативных и антигистаминных эффектов, чтобы минимизировать симптомы отмены.

Частичные агонисты дофаминовых рецепторов в целом характеризуются более благоприятным метаболическим профилем и меньшим риском экстрапирамидных нарушений по сравнению с полными антагонистами, хотя акатизия остается наиболее вероятным нежелательным явлением. Риск седации и увеличения массы тела относительно низок, однако возможны тошнота и нарушения контроля импульсов, что, вероятно, связано с их дофаминергической активностью.

В данном случае дозу оланзапина снизили до 10 мг и одновременно начали терапию карипразином 1,5 мг перед сном, после чего оланзапин постепенно отменили. Гидроксизин был назначен «по потребности». Перед выпиской дозу карипразина повысили до 3 мг для достижения достаточной занятости D2-рецепторов. Через 21 день отмечалось исчезновение суицидальных мыслей, улучшение аффекта и мотивации, снижение балла MADRS и отсутствие значимых нежелательных явлений.

В целом при использовании полифармакотерапии антипсихотиками принципиально важно подбирать препараты с комплементарными фармакологическими профилями и избегать сочетаний, которые с высокой вероятностью не добавят клинической пользы, но могут увеличивать риск возникновения нежелательных явлений. При переводе с полного антагониста на антипсихотики третьего поколения рекомендуется мониторировать клиническое ухудшение и снижение эффективности терапии. Антипсихотики третьего поколения демонстрируют пользу в уменьшении метаболических нежелательных явлений и эффектов, связанных с блокадой дофамина, возникающих при применении антипсихотиков полных антагонистов. Такие механизмы потенциально могут служить стратегией аугментации без необходимости отмены ранее эффективного препарата. Несмотря на наличие общих групповых черт, тонкие различия между ними делают одни препараты более, а другие менее предпочтительными в конкретных клинических ситуациях.

Salwan A. Rational antipsychotic polypharmacy in psychotic and bipolar disorders: A focus on D2 receptor partial agonists. Ment Health Clin. 2025 Dec 1;15(6):275-284. doi: 10.9740/mhc.2025.12.275. PMID: 41358042; PMCID: PMC12681225.

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12681225/