Агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (аГПП-1) – это устойчивые к деградации аналоги кишечного инкретина глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1). К ним относятся семаглутид, тирзепатид, лираглутид и др. аГПП-1 широко используются в лечении сахарного диабета 2 типа благодаря положительному влиянию на гликемический профиль за счет снижения уровня глюкозы в плазме крови натощак и после приема пищи, а также на снижение массы тела.

Основными механизмами их действия являются:

• замедление опорожнения желудка,
• подавление чувства голода,
• повышение уровня инсулина,
• снижение секреции глюкагона поджелудочной железой [1].

Показания к назначению аГПП-1 существенно расширились и сместились в сторону снижения веса, в том числе у женщин без сахарного диабета. Было показано, что аГПП-1 снижают сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность. аГПП-1 оказывают положительные эффекты на репродуктивную функцию за счет восстановления овуляторных циклов у пациенток с синдромом поликистозных яичников (СПЯ), а также имеются данные о влиянии на рецептивность эндометрия. аГПП-1 вошли в клинические рекомендации и международные гайдлайны по лечению ожирения и СПЯ.

Расширяется сфера применения аГПП-1 в гинекологии. Учитывая корреляцию ожирения с эстрогензависимыми образованиями женских половых органов, может потребоваться применение аГПП-1 совместно с гормональной терапией. Ожирение имеет негативное влияние на течение беременности, может потребоваться снижение веса в том числе при помощи аГПП-1 в рамках прегравидарной подготовки, в особенности для подготовки к ВРТ.

Сегодня аГПП-1 получают и женщины в менопаузе, которым может требоваться менопаузальная гормональная терапия, и молодые женщины репродуктивного возраста, зачастую использующие гормональные виды контрацепции. Это означает, что гинеколог всё чаще оказывается перед вопросом: как аГПП-1 взаимодействует с гормональными препаратами, где даже небольшие различия в концентрации в крови могут привести к неэффективности лечения или к нежелательным последствиям? Влияет ли совместный прием аГПП-1 и КОК на контрацептивный эффект? Как поступать при планировании беременности? [2]

Все аГПП-1 замедляют эвакуацию желудочного содержимого — это часть их терапевтического механизма. При совместном применении пероральных препаратов это может оказаться критично из-за воздействия на скорость и полноту всасывания. Влияние реализуется преимущественно не через CYP450 или транспортёр-опосредованные взаимодействия, а через фармакокинетический механизм задержки абсорбции.

Итак, могут ли их эффекты на опорожнение желудка влиять на следующие показатели компонентов КОК:

• максимальная концентрация препарата в плазме крови (Cmax)
• время достижения максимальной концентрации (tmax)
• площадь под кривой, отражающая суммарную биодоступность (AUC)? [1,3].

Исследования включали изучение взаимодействия эксенатида, ликсисенатида, лираглутида, альбиглутида, дулаглутида и семаглутида (ликсисенатид и альбиглутид отозваны с рынка). В проведенном исследовании эстрогеном в составе КОК являлся этинилэстрадиол (ЭЭ), изучаемыми прогестинами были норэтиндрон, норгестимат и левоноргестрел. В целом, применение аГПП-1 приводило к незначительному снижению Cmax и задержке tmax эстрогена и прогестинов или не влияло на них (семаглутид и альбиглутид). Таким образом, влияние аГПП-1 на КОК не показало статистически значимых результатов. Коррекции дозы, вероятно, не требуется при одновременном применении аГПП-1 с пероральными контрацептивами [1,4,10].

Тирзепатид — это двойной агонист рецепторов ГПП-1 и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида ГИП. Комбинированная активация рецепторов ГПП1 и ГИП более эффективно снижает уровень глюкозы и стимулирует потерю веса по сравнению с плацебо, семаглутидом и дулаглутидом или инсулином. Активация ГИП-рецептора дополнительно усиливает торможение моторики ЖКТ по сравнению с чистыми аГПП-1. Максимальное замедление опорожнения желудка приходится именно на первые недели приема до развития тахифилаксии [1,3,6].

Сообщалось о наиболее значимых изменениях фармакокинетики после однократного приема тирзепатида в дозе 5 мг, при этом значения Cmax и AUC этинилэстрадиола снизились на 59% и 21%, а значения норгестимата — на 55% и 22% соответственно.

Хотя это не требует корректировки дозы, исследователи предложили использовать непероральные формы контрацепции или добавить барьерный метод в течение 4 недель после начала приема тирзепатида, а также при каждом существенном увеличении дозы [4,5].

Таким образом, тирзепатид — аГПП-1 с доказанным клинически значимым взаимодействием с КОК. Для всех остальных представителей класса по существующим данным специальных мер не требуется.

Даже при статистически незначимом фармакокинетическом взаимодействии существует другая угроза для биодоступности КОК— гастроинтестинальные побочные эффекты.

Тошнота, рвота, диарея и запоры — наиболее частые нежелательные явления приема аГПП-1, в особенности в первые 4-8 недель приема. Следует информировать пациентов о возможном снижении контрацептивного эффекта при рвоте в течение 3-4 часов после приема КОК и учитывать данные побочные эффекты при назначении пероральных форм гормональной контрацепции [7].

Учитывая положительное влияние аГПП-1 на фертильность, улучшение исходов беременности при снижении массы тела в рамках прегравидарной подготовки, возникает вопрос: что делать с аГПП-1 при наступлении беременности?

Исследования влияния аГПП-1 на течение беременности и лактацию у человека сильно ограничены. В немногочисленных работах, основанных на пациентах, принимавших аГПП-1 в период зачатия и на ранних сроках беременности не было зарегистрировано никаких побочных эффектов.

Однако на животных моделях семаглутид и другие аГПП-1 проникали через плаценту и вызывали пороки развития, нарушение оссификации, замедление роста и гибель плода. Также аГПП-1 определялось в грудном молоке животных в низких концентрациях и это было связано с замедлением роста новорожденных. Таким образом, аГПП-1 классифицируются как препараты класса C, они противопоказаны во время беременности и в период грудного вскармливания. Рекомендован подбор надежных методов контрацепции на период их применения, что также подчеркивает важность понимания взаимодействия аГПП-1 с гормональными контрацептивами. Рекомендовано отменить прием препарата при наступлении беременности. Кроме того, между отменой аГПП-1 и попыткой зачатия необходимо выдержать период, достаточный для полного выведения препарата [5,8,9].

Учитывая тератогенный потенциал в экспериментах и отсутствие данных о безопасности у человека, рекомендованы минимальные сроки от 1 до 3 месяцев для отмены препаратов. Данные основаны на периоде их полувыведения Х5:

Необходимо информировать пациенток о возможном повторном наборе веса после отмены аГПП-1, особенно опасном на фоне беременности. Это требует междисциплинарного подхода к таким пациенткам [5,9].

В связи с недостатком данных о безопасности использования аГПП-1 в период зачатия, в течение беременности и лактации возникает необходимость подбора надежной контрацепции на время их приема. Особенности взаимодействия аГПП-1 (в частности тирзепатида) с пероральными формами гормональных контрацептивов могут влиять на эффективность защиты от незапланированной беременности, а использование барьерных методов на время старта и увеличения дозировки не всегда может быть подходящим решением для пациентов. Что мы можем предложить? В этой ситуации предпочтительны варианты непероральной доставки гормонов.

Трансдермальный пластырь, содержащий норелгестромин и ЭЭ(Евра ®) обеспечивает поступление препарата в кровоток непосредственно через кожу, минуя желудочно-кишечный тракт, что позволяет нивелировать главный риск, связанный с приемом аГПП-1, — замедление всасывания действующих веществ. Преимущества трансдермального пластыря в этом контексте:

• Нет печеночного метаболизма. Пластырь доставляет гормоны непосредственно в кровоток, минуя желудочно-кишечный тракт и печень. Это исключает риск нарушения всасывания из-за замедленного опорожнения желудка, вызванного инкретинами.
• Стабильная концентрация. Трансдермальная система обеспечивает равномерное, контролируемое высвобождение гормонов и постоянный уровень в крови без пиков и спадов, характерных для таблетированных форм. Это повышает надежность контрацепции.
• Высокая комплаентность. Режим «наклеил и забыл на неделю» особенно важен для пациенток, которые уже получают регулярную терапию (инъекции инкретинов) и могут испытывать «усталость от лечения». Отсутствие ежедневного контроля упрощает соблюдение режима.
• Эффективность не зависит от приема пищи. В отличие от КОК, эффективность пластыря не зависит от времени приема и состава пищи, что актуально для пациенток, которым рекомендуется определенный режим питания на фоне терапии инкретинами.
• Тошнота/рвота (как частый побочный эффект от инкретинов) не влияют на эффективность. Абсорбция гормонов происходит в обход ЖКТ. Рвота/диарея не влияет на контрацептивную защиту.

То же касается вагинального кольца (этоногестрел/ЭЭ), всасывание веществ происходит через слизистую влагалища, внутриматочных спиралей, высвобождающих левоноргестрел (например, Донасерт® и др.), подкожного импланта (этоногестрел), инъекционных методов.

Этот же принцип действует при необходимости сочетания аГПП-1 с другой гормональной терапией, в том числе менопаузальной (МГТ) или заместительной (ЗГТ): в приоритете использование трансдермальных форм эстрогенов в виде спрея (Лензетто®) или геля в режиме монотерапии или в сочетании с левоноргестрел-высвобождающей спиралью.

Учитывая преимущественно абсорбционный механизм взаимодействия аГПП-1 с гормональными препаратами, влияние аГПП-1 на их биодоступность практически нивелируется при использовании непероральных методов приема. Таким образом, эффективность контрацепции и МГТ\ЗГТ не будет зависеть от скорости опорожнения желудка и побочных эффектов. Это гарантирует стабильную и предсказуемую концентрацию гормонов и позволяет рассматривать трансдермальные (и другие непероральные) формы в качестве выбора для совместного назначения с аГПП-1.

При выявлении факта приема аГПП-1 у женщины репродуктивного возраста необходимо:

1. Уточнить препарат. Прием тирзепатида требует особого внимания.
2. При использовании КОК + тирзепатид необходимо обсудить трансдермальные (и другие непероральные) методы контрацепции в начале приема и после каждой эскалации дозы.
3. Предупредить о побочных эффектах как факторе снижения эффективности КОК на старте терапии.
4. При планировании беременности — обсудить период заблаговременной отмены аГПП-1. Предупредить о рисках обратного набора веса.
5. Информировать о противопоказании применения аГПП-1 во время беременности и лактации.

1. Calvarysky et al. Drug-drug interactions between GLP-1 receptor agonists and oral medications: A systematic review. Drug Safety (2024) 47:439–451 https://doi.org/10.1007/s40264-023-01392-3
2. Howard MD, Allen SE. The use of GLP-1: receptor agonist medications for benign gynecology. Curr Opin Obstet Gynecol. 2025 Aug 1;37(4):279-284. doi: 10.1097/GCO.0000000000001028. Epub 2025 Apr 4. PMID: 40183300.
3. Skelley JW, Swearengin K, York AL, Glover LH. The impact of tirzepatide and glucagon-like peptide 1 receptor agonists on oral hormonal contraception. J Am Pharm Assoc (2003). 2024 Jan-Feb;64(1):204-211.e4. doi: 10.1016/j.japh.2023.10.037. Epub 2023 Nov 7. PMID: 37940101.
4. Jee Sun Min et al. A Comprehensive Review on the Pharmacokinetics and Drug−Drug Interactions of Approved GLP-1 Receptor Agonists and a Dual GLP-1/GIP Receptor Agonist. Drug Design, Development and Therapy 2025:19 3509–3537
5. MHRA. GLP-1 medicines for weight loss and diabetes: What you need to know. June 2025. https://www.gov.uk/government/publications/glp-1-medicines-for-weight-loss-and-diabetes-what-you-need-to-know
6. Kapitza C et al. Semaglutide does not reduce the bioavailability of the combined oral contraceptive EE/LNG. J Clin Pharmacol. 2015;55(5):497-504. PMID: 25475122
7. Wharton S, Davies M, Dicker D, Lingvay I, Mosenzon O, Rubino DM, Pedersen SD. Managing the gastrointestinal side effects of GLP-1 receptor agonists in obesity: recommendations for clinical practice. Postgrad Med. 2022 Jan;134(1):14-19.doi: 10.1080/00325481.2021.2002616. Epub 2021 Nov 29. PMID: 34775881.
8. Minis E, Stanford FC, Mahalingaiah S. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists and safety in the preconception period. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2023 Dec 1;30(6):273-279. doi: 10.1097/MED.0000000000000835. Epub 2023 Sep 5. PMID: 37678163; PMCID: PMC10615799.
9. Koceva А. et al. Preconception use of GLP-1 and GLP-1/GIP receptor agonists for obesity treatment. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism. Volume 39, Issue 6, December 2025, 102038.https://doi.org/10.1016/j.beem.2025.102038
10. Yang X-D, Yang Y-Y. Clinical Pharmacokinetics of Semaglutide: A Systematic Review. Drug Des Devel Ther.2024. PMC11215664